Encimsko nadomestno zdravljenje

The Encimsko nadomestno zdravljenje se uporablja za zdravljenje bolezni lizosomskih shranjevalcev, pri katerih pomanjkanje encimov vodi v patološko kopičenje produktov razgradnje v lizosomih celic.

Manjkajoče encime zaradi genetskih napak nadomestimo z rednimi intravenskimi infuzijami. Ker infuzirani sintetični encimi zaradi svoje molekularne velikosti ne morejo prestopiti krvno-možganske pregrade, terapija deluje samo pri boleznih shranjevanja lizosoma, ki ne vplivajo na centralni živčni sistem.

Kaj je encimsko nadomestno zdravljenje?

Lizosomi so posebne celične organele, v katerih se tuje in endogene snovi razgradijo in delno reciklirajo. Za razgradnjo in transport snovi so potrebni posebni encimi za hidrolizo. To so proteaze, nukleaze, lipaze in prenašalne snovi.

Številne znane genetske okvare lahko privedejo do okvare nekaterih encimov, tako da se nekateri produkti razgradnje kopičijo v lizosomih v patoloških količinah in se kopičijo, dokler nenadzorovano ne dosežejo zunajceličnega matriksa, to je medceličnih prostorov. Vse genetske okvare, ki vodijo v odpoved vsaj ene potrebne hidrolaze, so povzete pod izrazom bolezen shranjevanja lizosoma. Encimsko nadomestno zdravljenje (ERT, encimsko nadomestno zdravljenje) se uporablja za nadomeščanje manjkajočih endogenih encimov s sintetično proizvedenimi encimi.

Ker hidrolaze sestavljajo sorazmerno velike molekule, jih ni mogoče absorbirati iz črevesja, ne da bi jih prej razgradili in inaktivirali, tako da jih lahko dajemo samo z intravensko infuzijo. Vendar velikost molekulskih encimov preprečuje tudi prečkanje krvno-možganske pregrade, tako da je terapija lahko učinkovita le pri boleznih lizosomalnega skladiščenja, ki ne vplivajo na centralni živčni sistem (CNS).

Funkcija, učinek in cilji

Znanih je več kot 50 različnih motenj metabolizma lizosoma, od katerih lahko vsako sledimo do monogenetske napake. Bolezni lizosomskih shranjevalcev lahko razdelimo v sedem različnih razredov, odvisno od prekomerno shranjenih snovi zaradi obstoječe pomanjkljivosti encimov.

Mukopolisaharidoze in oligosaharidoze so primerne predvsem za ERT. Cilj ERT je vedno nadomestiti pomanjkanje specifičnih encimov z umetno preskrbljenimi encimi, da se bolezen ustavi ali vsaj milejša. Podrobno so na voljo nadomestni encimi za naslednje bolezni lizosomskih shranjevalcev:

• Gaucherjeva bolezen
• Pompejeva bolezen
• Fabryjeva bolezen
• Hurler-Pfaundlerjev sindrom (mukopolisaharidoza I)
• Hunterjeva bolezen (mukopolisaharidoza II)

• Maroteaux-Lamyjev sindrom (mukopolisaharidoza VI) • Niemann-Pick B

Gaucherjeva bolezen je najpogostejša bolezen lizosomalnega skladiščenja. Pojavlja se v treh različnih variantah, od katerih dve vplivajo tudi na živčni sistem. Pri nevropatski obliki je še posebej prizadet vranica, ki se močno razširi in vodi do sekundarnih poškodb, kot so anemija in poškodba kostnega mozga. Tipični simptomi so bolečine v kosteh in sklepih ter motnje krvnega obtoka. Akutna nevropatska varianta bolezni kaže hud potek in ponuja malo možnosti za preživetje po prvih dveh letih življenja.

Shranjevalna bolezen Pompejeva bolezen je posledica pomanjkanja encima alfa-1,4-glukozidaze, ki je vključen v veliko število presnovnih procesov. Pompejeva bolezen vodi do velikega povečanja srca (kardiomegalije) in srčnega popuščanja. Obstajajo zgodnji, resni tečaji, ki se pojavijo v prvih mesecih življenja, pa tudi blažje oblike, ki se pojavijo šele v poznejših letih življenja.

Bolezen Fabryja povzroča genetska okvara, povezana z X, zato lahko zaradi bolezni shranjevanja vplivajo le fantje in moški. Bolezen običajno vodi v simptome v naprednem otroštvu, vključno z napadi bolečine, keratomi kože, težavami z ledvicami in poškodbo srčne mišice. Pomanjkanje encima alfa-galaktozidaze A vodi do kopičenja ceramid triheksozida, kar je vzrok za sprožitev simptomov, ki lahko vplivajo tudi na avtonomni živčni sistem.

Niso redke, da škoda vodi do srčnega infarkta, infarkta ledvic ali celo možganske kapi. Hurler-Pfaundlerjev sindrom je znan tudi kot mukopolisaharidoza tipa I in ga povzroča motnja metabolizma glikozaminoglikana. Bolezen je povezana z najrazličnejšimi simptomi, vključno s hudo duševno okvaro in hudimi spremembami v skeletu. Potek bolezni je hud, tako da je povprečna pričakovana življenjska doba navedena od 11 do 14 let. Hunterjeva bolezen ustreza mukopolisaharidozi tipa 2 in je - podobno kot Hurlerjeva bolezen - posledica okvare, povezane z X. Za bolezen so značilni tečaji različnih resnosti, od pojavljanja v zgodnjem otroštvu do blagih tečajev, ki se pojavljajo samo pri odraslih moških.

Zaradi najpogostejših srčnih simptomov, kot so napake srčnih zaklopk in težave s srčno mišico, se življenjska doba giblje od običajne do rahlo omejene. Maroteaux-Lamyjev sindrom (MPS VI) je ena od mukopolisaharidov, ki se podedujejo na avtosomno recesivni način, ker vzroka okvara gena ni na kromosomu X. Bolezen je zelo redka, en primer na 455.000 rojstev. Poznamo blage in hude oblike.

Simptomi so povečana jetra in vranica, sindrom karpalnega kanala in spremembe srčnih zaklopk. Niemann-Pick B je sfingomijelinska lipidoza, ki je ena od bolezni shranjevanja lizosoma in jo povzroča genetska napaka na kromosomu 11. Medtem ko tip B bolezni prizadene predvsem jetra in vranico, ima tudi tip A precejšnje nevronske težave.

Tu lahko najdete svoja zdravila

Tveganja, neželeni učinki in nevarnosti

Ker mnoge bolezni lizosomskih shranjevalcev, ki jih je mogoče zdraviti z encimsko nadomestno terapijo, hudo tečejo s primerno povečano stopnjo umrljivosti, je največje tveganje pri ERT, da izbrani nadomestni encim ne deluje ali deluje le prešibko.

Drugo tveganje je manj v sami terapiji kot v dejstvu, da je osnovna bolezen prepoznana prepozno, tako da se ERT med tekom lahko ustavi, vendar že povzročena škoda ne more nazadovati. Približno vsak drugi bolnik, ki se zdravi, začasno reagira na infuzije s simptomi, kot so vročina in mrzlica. Razlogi za to še niso popolnoma razjasnjeni. Nekateri bolniki reagirajo tako, da tvorijo protitelesa in znani so bili primeri, ko so bolniki reagirali z izpuščaji in bronhospazmom.