Kompleksni celični in fiziološki procesi v živih bitjih zahtevajo natančno uravnano regulacijo na molekularni ravni, da se zagotovi prilagodljivost živali ali rastline, na primer habitatu. V ta namen obstajajo številne molekule, ki posegajo v procese, kot so celična komunikacija, metabolizem ali celična delitev. Ena od teh molekul je beljakovina Kalmodulinki s pomočjo kalcija vpliva na delovanje mnogih drugih biološko aktivnih beljakovin.
Kaj je kalmodulin?
Kalmodulin je znotrajcelični regulativni protein, ki veže kalcijeve ione. Zaradi svoje strukture spada v skupino beljakovin z roko EF. Oblika kalmodulina, ki ga sestavlja 148 aminokislin in je dolga 6,5 nm, spominja na bučico. Molekulska masa te proteinske molekule je približno 17 kDa.
Kalmodulin se lahko zaradi svoje biološke funkcije pri prenosu signala znotraj celic razvrsti tudi kot drugi sel, to je sekundarno sporočilno snov, ki pa sama po sebi ni encimsko aktivna. V obeh sferičnih domenah proteina sta dva odmika s spiralo-vijačnica na razdalji 1,1 nm, na katere se lahko vežejo skupaj štirje kalcijevi ioni. Ta struktura je znana kot roka EF. EF-roke strukture so povezane z vodikovimi vezmi med protiparalnimi beta-listi kalmodulina.
Funkcija, učinek in naloge
Kalmodulin potrebuje tri do štiri vezane kalcijeve ione na molekulo, da je aktiven. V aktiviranem stanju nastali kalcijev-kalmodulinski kompleks sodeluje pri uravnavanju velikega števila receptorjev, encimov in ionskih kanalov z najrazličnejšimi funkcijami. Regulirani encimi vključujejo fosfatazo kalcinevrin, ki ima pomembno vlogo pri uravnavanju imunskega odziva, in endotelno sintezo dušikovega oksida (eNOS), ki proizvaja NO, ki se med drugim uporablja za sprostitev gladkih mišic in s tem za razširitev Krvne žile.
Pri nizkih koncentracijah kalcija se aktivira tudi adenylat ciklaza (AC), pri visokih koncentracijah kalcija pa na drugi strani encimski partner, fosfodiesteraza (PDE). Na ta način se doseže kronološko zaporedje regulatornih mehanizmov: sprva AC sproži pot signala s proizvodnjo cikličnega AMP (cAMP), kasneje pa ga nasprotni PDE z degradacijo cAMP spet izklopi. Vendar pa je še posebej znan regulativni učinek kalmodulina na proteinske kinaze, kot sta CaM kinaza II ali miozinska lahka veriga kinaza (MLCK), ki bo podrobneje razložen v nadaljevanju.
CAMKII lahko veže ostanke fosfata na različne beljakovine in s tem vpliva na energetsko presnovo, prepustnost za ione in sproščanje nevrotransmiterjev iz celic. CAMKII najdemo v posebej visoki koncentraciji v možganih, kjer ima pomembno vlogo pri nevronski plastičnosti, tj. vsi učni procesi. A kalmodulin je nepogrešljiv tudi pri gibalnih procesih. V mirovanju je koncentracija kalcijevih ionov v mišični celici zelo nizka, zato je kalmodulin zato neaktiven. Če pa je mišična celica vznemirjena, kalcij teče v celično plazmo in kot kofaktor zaseda štiri vezavna mesta na kalmodulinu.
Tako lahko zdaj aktiviramo kinazo lahke verige miozina, ki premika kontraktilna vlakna v celici in tako omogoča krčenje mišic. Drugi, manj znani encimi, ki so pod vplivom kalmodulina, so gvanilat ciklaza, Ca-Mg-ATPaza in fosfolipaza A2.
Izobraževanje, pojav, lastnosti in optimalne vrednosti
Kalmodulin se pojavlja v vseh evkariontih, ki vključujejo vse rastline, živali, glive in skupino ameboidov. Ker je molekula kalmodulina v teh organizmih običajno strukturirana na relativno podoben način, je mogoče sklepati, da gre za evolucijsko zelo star protein, ki je nastajal v zgodnji fazi.
Kalmodulin je v plazmi celice praviloma prisoten v relativno velikih količinah. Na primer, v citosolu živčnih celic je običajna koncentracija približno 30-50 µM, tj. 0,03-0,05 mol / L Beljakovine nastajajo med prepisovanjem in prevajanjem z uporabo gena CALM, od tega so do zdaj znani trije aleli, ki jih imenujemo CALM-1, CALM-2 in CALM-3.
Bolezni in motnje
Obstaja nekaj kemikalij, ki lahko zavirajo učinek na kalmodulin in so zato znane kot zaviralci kalmodulina. V večini primerov njihov zaviralni učinek temelji na dejstvu, da prenašajo kalcij iz celice in ga tako odstranijo iz kalmodulina, ki je nato prisoten le v neaktivnem stanju.
Te inhibitorne snovi vključujejo na primer W-7. Poleg tega nekatera psihotropna fenotiazinska zdravila zavirajo kalmodulin. Kolikor so široke regulacijske funkcije kalmodulina, tako raznolike so možne pomanjkljivosti in motnje, ko beljakovine kofaktor kalcij ne more več aktivirati in so tudi regulirani ciljni encimi manj aktivni. Na primer, neustrezna aktivacija CAMKII lahko privede do omejitve nevronske plastičnosti, ki je osnova za učne procese.
Zmanjšanje aktivacije MLCK poslabša krčenje mišic, kar lahko privede do motenj gibanja. Manjša aktivacija encima kalcinevrin zaradi pomanjkanja kalmodulina bi vplivala na imunski odziv telesa, manjše aktiviranje eNO pa bi vodilo v nižje koncentracije NO. Slednje povzroča predvsem težave, kadar naj bi dušikov oksid preprečil neželeno strjevanje krvi in razširil žile zaradi boljše prekrvavitve. Vendar pa je treba na tem mestu omeniti tudi, da lahko kalcijev senzor Frequenin pod določenimi pogoji prevzame biološke funkcije kalmodulina in tako nadomesti molekulo.
.jpg)
.jpg)