Ciklooksigenaze

Na Ciklooksigenaze so encimi, ki sodelujejo pri tvorbi prostaglandinov. Ti pa povzročajo vnetje.

Kaj so ciklooksigenaze?

Ciklooksigenaze (COX) so encimi. Vključeni so v presnovo arahidona. Tam katalizirajo proizvodnjo tromboksanov in prostaglandinov. Encimi COX igrajo ključno vlogo pri uravnavanju vnetja.

Ciklooksigenaza je človeku poznana že od tridesetih let prejšnjega stoletja. Prvo prečiščeno proizvodnjo ciklooksidaz je prišlo v sedemdesetih letih iz tkivnih homogenatov ovc in goveda. Od leta 1972 dalje so se začela ugibati, ali obstaja več kot ene ciklooksigenaze. V devetdesetih letih prejšnjega stoletja je bilo mogoče strukturirati beljakovinske strukture ciklooksigenaze-1 in ciklooksigenaze-2. Oba izoencima se med seboj razlikujeta v svojem genskem lokusu. Poleg tega so bile razjasnjene njihove strukture, ki jih je mogoče uporabiti za proizvodnjo zdravil, ki vplivajo na encime.

Funkcija, učinek in naloge

Ciklooksigenaze so razdeljene na dve podvrsti. To sta ciklooksigenaza-1 (COX-1) in ciklooksigenaza-2 (COX-2). To sta dve različni obliki encima. Njihova aminokislina je 68 odstotkov enaka. Obstajajo tudi dokazi, da obstaja še ena ciklooksigenaza, znana kot ciklooksigenaza-3.

COX-1 in COX-2 imata pomembno vlogo v terapevtski medicini. Ciklooksigenaza-1 je encim, ki se konstitutivno izrazi. Prav tako sintetizira prostaglandine v večji meri v zdravem telesu. Večje količine COX-1 najdemo predvsem v ledvicah in želodčni steni. Izražanje COX-2 se pojavlja zlasti v tkivih, ki so vneta ali poškodovana. Tu nastajajo prostaglandini. Te bodisi ohranijo vnetje ali ga celo okrepijo.

Naloga ciklooksigenaz je katalizirati pretvorbo arahidonske kisline v prostaglandin H2. To velja tudi za eikozapentaenojsko kislino (EPA) in dihomogammalinolensko kislino (DGLA). Postopek poteka v dveh korakih, ki potekajo v reakcijskih centrih encima. Korak 1 izvedemo v katalitičnem centru. Sestavljen je iz obroča, zaprtega med ogljikovima atomoma C8 in C12. Poleg tega sta pri C9 in C11 vstavljena dva atoma kisika. Te nato vstopijo v kovalentno vez med seboj, zaradi česar nastane mostiček peroksida v prostaglandinu G2. Nastali prostglandin-G2 lahko razprši iz kanala.

Drugi korak poteka s katalizacijo reakcijskega centra s peroksidazno aktivnostjo. Prostaglandin H2 je ustvarjen iz prostaglandina G2. To zagotavlja sintezo nadaljnjih prostaglandinov.

Izobraževanje, pojav, lastnosti in optimalne vrednosti

Ciklooksigenaze so nameščene v notranjem delu endoplazemskega retikuluma, v notranjosti jedrske ovojnice in v Golgijevem aparatu. Pri tem se lepijo na notranje strani membran celic. Prisotni so tudi v celicah živali. Nasprotno pa se ne pojavljajo pri žuželkah, rastlinah ali enoceličnih organizmih. Vendar vsebujejo povezane encime, kot so oksigenaze, ki jih povzročajo patogeni.

COX-1 najdemo v endotelijskih celicah normalnih krvnih žil, COX-2 pa v endotelijskih celicah razmnoževalnih krvnih žil vnetih tkiv. Poleg tega je COX-2 pogosto prisoten v tumorskih celicah, kjer se razmnožuje. Zdravniki sumijo, da encim prispeva k rasti tumorja. Tudi v možganih se COX-2 v večji meri proizvaja kot del vnetja. Encim najdemo v endotelijskih celicah hipotalamičnih žil. Nastane PGE2, ki povzroča vročino. Občasno se COX-2 pojavi tudi v živčnih celicah in glialnih celicah.

Znotraj ledvic je ciklooksigenaza-2 v makuli densa. To vodi do povečane proizvodnje prostaciklina, ki začne tvorbo encima renin. COX-2 je vedno prisoten v hrbtenjači. Tam se uporablja za predelavo bolečinskih dražljajev.

Bolezni in motnje

Ciklooksigenaze igrajo pomembno vlogo pri boleznih, kar še posebej velja za ciklooksigenazo-2. Med vnetnimi procesi se COX-2 prepisuje intenzivneje.

Za zdravljenje simptomov, ki so z njo povezani, kot sta bolečina in vročina, se uporabljajo tako imenovani zaviralci COX-2. To so protivnetna zdravila, ki spadajo v skupino nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID). Za razliko od klasičnih antipiretikov, ki vplivajo tako na COX-1 kot na COX-2, se zaviralci COX-2 osredotočajo na blokado ciklooksigenaze-2.

COX-2 pogosto najdemo pri malignih tumorjih raka. Prostaglandini, kot je PGE2, ki nastanejo v tumorskem tkivu, neposredno vplivajo na tumorske celice in tumorsko stromo. Zaradi tega raziskave raka dajejo upanje na pozitiven učinek zaviralcev COX-2, kar še posebej velja za raka na prebavilih. Ta zdravila napadajo tako nespremenljivo stromo kot zelo spremenljive celice tumorja. To zmanjšuje verjetnost za razvoj odpornosti.

Zaenkrat še ni mogoče razjasniti, katere funkcije v možganskih celicah igra ciklooksigenaza-2. Zato vprašanje, ali ima dolgotrajna uporaba zaviralcev COX-2 fiziološki učinek na možgane, ni ostalo neodgovorjeno. Vendar pa številni dražljaji povzročijo, da se COX-2 razvije v živčnih celicah, astrocitih in mikroglijah. Sem spadajo epileptični napadi, vnetja, hipoksija in toksini, ki imajo vzbujajoč učinek. Učinki tega procesa pa so še vedno nejasni. Zdravniki sumijo tudi vpliv ciklooksigenaz na razvoj Alzheimerjeve bolezni.

Glavni uporabljeni zaviralci ciklooksigenaze so protivnetna zdravila, analgetiki, protivnetna zdravila in antipiretiki. Tej vključujejo a. Acetilsalicilna kislina in ibuprofen.